Ako je Quattrocento karakterizirao mnoštvo umjetničkih centara, na čijem je čelu bila firentinska "velika radionica", onda je u sljedećem stoljeću Rim postao glavno središte. Istovremeno se razvija još jedan centar umjetnosti, koji će u budućnosti postati vrlo utjecajan: Venecija.
Ali prvih dvadeset godina Cinquecenta, Firenca je i dalje bila prijestolnica umjetnosti. Tamo je radio Raphael, koji je došao proučavati djela Leonarda, Michelangela i Fra Bartolommea, kao i shvatiti suptilnosti anatomije, tehniku svjetlosti i sentimentalnog izražavanja. Tokom boravka u Firenci naslikao je brojne Madone, uključujući i divnu vrtlaricu punu nježnosti. Pozvan u Rim od pape Julija II 1508. godine, dobio je naredbu da oslika lične papine sobe (strofe) Vatikanske palače, što je bio početak njegovog intenzivnog rada u službi Svete Stolice.
Pored ovih djela, za čije izvođenje stvara vlastitu radionicu, umjetnik se bavi štafelajnim slikarstvom, posebno piše sv. Mihajla, kojega je Lorenzo Medici naručio kao poklon Franji I. Danas je ova slika dio zbirke Louvre, kao i još jedan - mali - Sveti Mihael i Sveti Georgije, vjerovatno napisan za vojvodu od Montefeltrea.
Rafaelove četke, pored toga, pripadaju nekoliko zapanjujuće istinitih portreta, na primjer, portretu Baldassarea Castiglionea. Tri stoljeća je Rafaelovo djelo bilo izuzetno popularno, uključujući i Francusku. Stvaranju legende oko njegovog imena djelomično je pomogla iznenadna majstorova smrt u dobi od trideset i sedam godina.
